| title | authors | authorLinks | affiliations | date | dataset | abstract |
|---|---|---|---|---|---|---|
Γενομική ανάλυση της εξάπλωσης του nCoV. Επιστημονική αναφορά 2020-01-30. |
Trevor Bedford, Richard Neher, James Hadfield, Emma Hodcroft, Misja Ilcisin, Nicola Müller, Julian Villabona-Arenas |
Fred Hutch, Seattle, USA; Biozentrum, Basel, Switzerland; and CMMID-LSHTM, London, UK |
2020 Jan 30 |
Η αναφορά αυτή περιλαμβάνει τα δεδομένα των γονιδιωμάτων του κορωνοϊού (nCoV), που είναι δημοσίως διαθέσιμα στις βάσεις δεομένων GISAID και Genbank, προκειμένου να εκτιμηθεί ο ρυθμός και το μοτίβο της επιδημιολογικής εξάπλωσης του ιού. Σχεδιάζουμε να εκδώσουμε ενημερωμένες αναφορές καθώς νέα δεδομένα παράγονται και διατίθενται. Αυτή η ιστοσελίδα έχει βελτιστοποιηθεί για προβολή σε επιτραπέζιους υπολογιστές (desktop). |
## Κύρια περίληψη
Χρησιμοποιώντας 42</tag> δημοσίως διαθέσιμα γονιδιώματα κορωνοϊού (nCoV), μελετήσαμε τη γενετική ποικιλομορφία του προκειμένου να συμπεράνουμε τη χρονική στιγμή που υπήρξε ο κοινός πρόγονος του ιού, αλλά και το ρυθμό εξάπλωσης του ιού.
Διαπιστώνουμε:
* Τα 42</tag> γονιδιώματα είναι πολύ όμοια μεταξύ τους, διαφέροντας ως προς τη συναινετική ακολουθία τους σε 0-7 μεταλλαγές.
* Αυτή η έλλειψη γενετικής ποικιλομορφίας εξηγεί, με επιφύλαξη, ότι το ξέσπασμα του ιού προήλθε είτε από μια μοναδική εισαγωγή στον ανθρώπινο πληθυσμό, είτε από ένα μικρό αριθμό μεταδόσεων παρόμοιων ιών από ζώα στον άνθρωπο.
* Το γεγονός αυτό πιθανώς προέκυψε το Νοέμβριο ή στις αρχές του Δεκεμβρίου του 2019.
* Υπάρχει συνεχής εξάπλωση από άνθρωπο σε άνθρωπο από αυτό το σημείο κι έπειτα, καταλήγοντας στην καταγραφή ιατρικών περιστατικών.
* Εκτιμώντας το συνολικό αριθμό περιστατικών με βάση τα δεδομένα από το Imperial College του Λονδίνου που συμπεριλαμβάνουν χιλιάδες καταγραφές, συμπεραίνουμε έναν αριθμό αναπαραγωγής μεταξύ 1.8 και 3.5 που υποδεικνύει ταχεία ανάπτυξη στην περίοδο μεταξύ του Νοεμβρίου 2019 και του Ιανουαρίου 2020.
- Γενικές πληροφορίες για τους κορωνοϊούς στη Wikipedia 2020-01-29
- Περίληψη της έξαρσης του κορωνοϊού στη Wikipedia 2020-01-30
- Υλικό που παρέχεται από την αμερικανική US CDC (στα αγγλικά) 2020-01-26
- Χαρακτηριστικά της γενωμικής οργάνωσης και γονιδίωμα στο ViralZone (στα αγγλικά) 2020-01-23
- Διαδραστική ανάλυση κινδύνου από το MOBS-lab (στα αγγλικά) 2010-01-29
- Διαδραστική ανάλυση κινδύνου από το ROCS-lab (στα αγγλικά) 2010-01-29
## Οι διάφοροι ανθρώπινοι κορωνοϊοί
Οι κορωνοϊοί (CoV) ταξινομούνται σε ένα είδος ιών, το οποίο ανήκει στην κατηγορία των ιών με περίβλημα και με θετικής(+) πολικότητας μονόκλωνο RNA (ssRNA) που είναι γνωστοί για την πρόκληση αναπνευστικών μολύνσεων στους ανθρώπους. Κάποιοι κορωνοϊοί συνδέονται με περιστατικά έξαρσης, ενώ άλλοι βρίσκονται σε συνεχή κυκλοφορία και προκαλούν κυρίως ήπιες αναπνευστικές μολύνσεις (π.χ. κοινό κρυολόγημα).
#### SARS-CoV και MERS-CoV
Ο πιο γνωστός κορωνοϊός είναι ο SARS-CoV [SARS-CoV](https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%A3%CE%BF%CE%B2%CE%B1%CF%81%CF%8C_%CE%BF%CE%BE%CF%8D_%CE%B1%CE%BD%CE%B1%CF%80%CE%BD%CE%B5%CF%85%CF%83%CF%84%CE%B9%CE%BA%CF%8C_%CF%83%CF%8D%CE%BD%CE%B4%CF%81%CE%BF%CE%BC%CE%BF) ("σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο"), που είχε παγκόσμια έξαρση μεταξύ του Νοεμβρίου 2002 και Ιουλίου 2003, με πάνω από 8000 περιστατικά, προκαλώντας [πάνω από 8000 κρούσματα και 774 νεκρούς](https://www.theguardian.com/world/2017/dec/10/sars-virus-bats-china-severe-acute-respiratory-syndrome), με ποσοστό θνησιμότητας περίπου 9-11%.
Το 2012 εντοπίστηκε ένας νέος κορωνοϊός, ο [MERS-CoV]("https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%91%CE%BD%CE%B1%CF%80%CE%BD%CE%B5%CF%85%CF%83%CF%84%CE%B9%CE%BA%CF%8C_%CF%83%CF%8D%CE%BD%CE%B4%CF%81%CE%BF%CE%BC%CE%BF_%CF%84%CE%B7%CF%82_%CE%9C%CE%AD%CF%83%CE%B7%CF%82_%CE%91%CE%BD%CE%B1%CF%84%CE%BF%CE%BB%CE%AE%CF%82") ("αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής"), που προκαλεί οξεία αναπνευστικά συμπτώματα. Ο MERS είχε αντίστοιχο ποσοστό θνησιμότητας με το SARS, ωστόσο ο τρόπος μετάδοσής τους διαφέρει. Ενώ ο SARS εξαπλώθηκε αποτελεσματικά από άνθρωπο σε άνθρωπο, μολύνσεις με τον ιό MERS προέκυψαν ως αποτέλεσμα ανεξάρτητων ζωονοσιακών γεγονότων (μεταφορές από ζώο σε άνθρωπο) από καμήλες (βλ. [Dudas _et al._](https://elifesciences.org/articles/31257) για περισσότερες πληροφορίες). Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τον αυτοπεριορισμό της έξαρσης του MERS στην Αραβική χερσόνησο.
#### Εποχιακοί κορωνοϊοί
Δεν είναι όλοι οι κορωνοϊοί τόσο επικίνδυνοι όσο οι SARS-CoV και MERS-CoV. Υπάρχουν τέσσερις εποχιακοί κορωνοϊοί που μολύνουν τον άνθρωπο κάθε χρόνο. Συγκρίνοντας με το SARS, αυτά τα εποχιακά στελέχη κορωνοϊών είναι ["πολύ πιο επικρατή, πολύ λιγότερο σοβαρά, και προκαλούν κρυολογήματα κοινού τύπου"](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5820427/). Συγκεκριμένα, [5](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2879166/)-[12](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5820427/)% όλων των περιστατικών κοινού κρυολογήματος είναι θετικά για κορωνοϊούς, οπότε είναι αρκετά κοινοί ιοί, και προκαλούν εκατομύρρια μολύνσεις χαμηλής σοβαρότητας κάθε χρόνο. Αυτοί οι εποχιακοί κορωνοϊοί είναι το αποτέλεσμα ξεχωριστών "διαρροών" από νυχτερίδες σε ανθρώπους τα τελευταία 100 περίπου χρόνια, στα οποία μετά τη "διαρροή" κάθε εποχιακός ιός εγκαθιδρύθηκε και διαδόθηκε ευρέως στον ανθρώπινο πληθυσμό.
#### "Δεξαμενές" ζώων
Οι κορωνοϊοί μολύνουν ένα μεγάλο εύρος ζώων και οι εξάρσεις κορωνοϊών στον άνθρωπο που περιγράφηκαν παραπάνω είναι αποτέλεσμα ενός ή περισσότερων γεγονότων μεταπήδησης των ιών αυτών από τις λεγόμενες "δεξαμενές" ζώων στον ανθρώπινο πληθυσμό. Ο ιός SARS πιστεύεται ότι έφθασε στον ανθρώπινο πληθυσμό από [νυχτερίδες δια μέσου ενός άλλου μικρού θηλαστικού (viverrid, _Paguma_ _larvata_)](https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006698).
#### Μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο
Η ικανότητα των διαφορετικών ιικών γενεαλογιών να μεταδίδονται μεταξύ ανθρώπων είναι ιδιαίτερα σημαντική στην κατανόηση της ανάπτυξης μιας ενδεχόμενης έξαρσης. Λόγω της ικανότητας του ιού SARS να εξαπλώνεται ανάμεσα σε ανθρώπους, αλλά και των υψηλών ποσοστών θνησιμότητας, ο ιός SARS θεωρείται από τον ΠΟΫ ως [παγκόσμια απειλή της δημόσιας υγείας](https://www.who.int/whr/2007/overview/en/index1.html).
- Νέος ιός Κίνας: Πέντε ερωτήσεις που θέτουν οι επιστήμονες Nature news 2020-01-22
- Τελευταία νέα για τον ιό της Κίνας: το πρώτο επιβεβαιωμένο περιστατικό στις ΗΠΑ Nature news 2020-01-21
- Ο νέος ιός που εμφανίστηκε στην Κίνα και έχει θορυβήσει τους επιστήμονες Nature news 2020-01-20
- Νέος ιός εντοπίστηκε ως η πιθανή αιτία μυστηριώδους ασθένειας στην Κίνα Nature news 2020-01-08
## Πρόσφατη έξαρση ενός νέου κορωνοϊού
Το Δεκέμβριο του 2019 μια νέα ασθένεια εντοπίστηκε στο Wuhan της Κίνας. Τώρα γνωρίζουμε ότι πρόκειται για άλλη μια έξαρση κορωνοϊού στον άνθρωπο (η 7η), και ότι προσωρινά ονομάζεται nCoV (νέος κορωνοϊός).
Έως τις 30 Ιανουαρίου 2020 [έχουν καταγραφεί πάνω από 7914 περιστατικά και 170 θάνατοι](https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%95%CF%80%CE%B9%CE%B4%CE%B7%CE%BC%CE%AF%CE%B1_%CE%BD%CE%AD%CE%BF%CF%85_%CE%BA%CE%BF%CF%81%CE%BF%CE%BD%CE%B1%CF%8A%CE%BF%CF%8D_2019%E2%80%9320). Είναι ακόμα πολύ νωρίς για να γνωρίζουμε το ποσοστό θνησιμότητας, αλλά οι αρχικές ενδείξεις λένε ότι είναι σημαντικά μικρότερο από το αντίστοιχο του ιού SARS. Ο αριθμός των περιστατικών αυξάνεται δραματικά, εν μέρη λόγω της αυξανόμενης επιτήρησης και εξέτασης.Έως τις 30 Ιανουαρίου 2020 έχουν καταγραφεί πάνω από 7914 περιστατικά και 170 θάνατοι. Είναι ακόμα πολύ νωρίς για να γνωρίζουμε το ποσοστό θνησιμότητας, αλλά οι αρχικές ενδείξεις λένε ότι είναι σημαντικά μικρότερο από το αντίστοιχο του ιού SARS. Ο αριθμός των περιστατικών αυξάνεται δραματικά, εν μέρη λόγω της αυξανόμενης επιτήρησης και εξέτασης.
Παρότι το επίκεντρο της έξαρσης πιθανόν εντοπίζεται στο Wuhan, το οποίο βρίσκεται πλέον [σε καραντίνα](https://twitter.com/PDChina/status/1220060879112282117), ο ιός έχει εξαπλωθεί σε όλη την Κίνα, αλλά και εκτός Κίνας (Χονγκ Κονγκ, Σιγκαπούρη, Ιαπωνία, Ταϊλάνδη, Ευρώπη, Βόρεια Αμερική, νότια Ασία, Μέση Ανατολή και Αυστραλία). Μόνο περιορισμένη εξάπλωση έχει παρατηρηθεί εκτός Κίνας.
Η προέλευση του ιού είναι ακόμα άγνωστη, ωστόσο από [αναλύσεις με βάση το γονιδίωμα του ιού](https://virological.org/t/ncovs-relationship-to-bat-coronaviruses-recombination-signals-no-snakes/331) προκύπτει ότι είναι συγγενικός με ιούς που έχουν βρεθεί παλαιότερα σε νυχτερίδες. Εύλογο είναι ότι πιθανόν να υπήρξαν κι άλλα ζώα που λειτούργησαν ως διαμεσολαβητές πριν την εγκαθίδρυση του ιού σε ανθρώπους. Δεν αποδεικνύεται ότι φίδια λειτούργησαν ως διαμεσολαβητές του ιού.
#### Χρονικό του Nextstrain
Οι παρακάτω σελίδες περιέχουν αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό [Nextstrain](https://nextstrain.org).
Με κύληση της αριστερής μπάρας προς τα κάτω, αναπτύσσονται οι παράγραφοι με αντίστοιχη οπτικοποίηση των γενωμικών δεδομένων στη δεξιά πλευρά.
Το να έχουμε τόσο γρήγορα διαθέσιμα πλήρη γονιδιώματα ενός νέου και μεγάλου (σε μέγεθος γονιδιακής αλληλουχίας) RNA ιού, είναι ένα εξαιρετικό κατόρθωμα. Το γεγονός αυτό οφείλεται στον ταχύ και ανοιχτό διαμοιρασμό των γενωμικών δεδομένων, αλλά και των σχετικών επεξηγήσεων των αναλύσεων, ανάμεσα σε επιστήμονες από όλο τον κόσμο (βλέπε τελική διαφάνεια για οπτική αναπαράσταση).
## Δέντρα μετάδοσης vs δέντρα φυλογένεσης
Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί εξαπλώνονται μέσω της ταχείας αναπαραγωγής τους σε έναν ξενιστή που διαδέχεται τη μετάδοση σε άλλον ξενιστή. Μία επιδημία μπορεί να ξεσπάσει μόνο όταν μία μόλυνση έχει ως αποτέλεσμα παραπάνω από μία ακόλουθες μολύνσεις.
Καθώς ο παθογόνος μικροοργανισμός αναπαράγεται και εξαπλώνεται, τυχαίες μεταλλαγές (λάθη κατά τη διαδικασία αντιγραφής του) συσσωρεύονται στο γονιδίωμά του, καθώς αυτό αναπαράγεται με τεράστια συχνότητα. Τέτοιες τυχαίες μεταλλαγές μπορούν να συμβάλλουν στην παρακολούθηση της εξάπλωσης του ιού, αλλά και στην κατανόηση των μονοπατιών μετάδοσής του.
<div>
<img alt="Απεικόνιση της συσχέτισης μεταξύ ενός δέντρου μετάδοσης και ενός φυλογενετικού δέντρου" width="500" src="https://neherlab.org/talk_images/infection_tree_combined.png"/>
</div>
Η παραπάνω απεικόνιση δείχει το διάγραμμα ενός δέντρου μετάδοσης και με μπλε χρώμα απεικονίζεται ένα υποσύνολο περιστατικών για τα οποία υπάρχουν δειγματοληπτικά δεδομένα. Πρακτικά, το δέντρο μετάδοσης είναι άγνωστο και μπορούμε να κάνουμε μόνο γενικευμένες εκτιμήσεις σχετικά με τον αριθμό περιστατικών. Οι γενωμικές αλληλουχίες του ιού μας επιτρέπουν να εξάγουμε συμπεράσματα για τα διάφορα μέρη του δέντρου μετάδοσης. Σε αυτό το παράδειγμα, παρατηρούμε τρεις μεταλλαγές στα σημεία όπου υπάρχουν οι μικροί ρόμβοι. Οι αλληλουχίες που έχουν τις ίδιες μεταλλαγές είναι πιο συγγενικές μεταξύ τους, κι έτσι αυτές οι μεταλλαγές μας επιτρέπουν να ομαδοποιήσουμε τα δείγματα σε ομάδες που ανήκουν στα ίδια μονοπάτια μετάδοσης.
### Διαβάζοντας ένα φυλογενετικό δέντρο
Παρακάτω βλέπουμε το διάγραμμα ενός φυλογενετικού δέντρου στα αριστερά, όπου οι μεταλλαγές έχουν επισημανθεί με χρωματιστούς κύκλους. Στα δεξιά βρίσκονται οι αντίστοιχες αλληλουχίες οι οποίες έχουν επίσης τις μεταλλαγές σημειωμένες με χρωματιστούς κύκλους. Παρατηρούμε ότι οι αλληλουχίες που έχουν τις ίδιες μεταλλαγές, ομαδοποιούνται μαζί στο φυλογενετικό δέντρο. Όταν οι αλληλουχίες είναι συνδεδεμένες με μία οριζόντια γραμμή, όπως η Α και Β, αυτό σημαίνει ότι δεν υπάρχει καμία διαφορά μεταξύ τους και είναι πανοιμοιότυπες.
Όταν μια αλληλουχία βρίσκεται σε μια μακριά γραμμή μόνη της, όπως η C ή Ε, τότε αυτό σημαίνει ότι έχει μοναδικές μεταλλαγές που δεν υπάρχουν στις άλλες αλληλουχίες. Όσο μακρύτερη είναι η γραμμή, τόσες περισσότερες μεταλλαγές υπάρχουν. Οι Α και Β έχουν επίσης μοναδικές μεταλλαγές (πράσινοι κύκλοι) που δεν υπάρχουν στις άλλες αλληλουχίες, αλλά είναι πανοιμοιότυπες μεταξύ τους.
<div>
<img alt="Απεικόνιση του φυλογενετικού δέντρου και της συστοίχισης των αντίστοιχων αλληλουχιών, με αυτές να επισημαίνονται με τα γράμματα από Α-Ε" width="500" src="https://data.nextstrain.org/toy_alignment_tree.png"/>
</div>
Αυτή τη στιγμή, το φυλενετικό δέντρο του νέου κορωνοϊού (nCoV) δε μοιάζει και πολύ με δέντρο. Πολλές αλληλουχίες είναι πανομοιότυπες και βρίσκονται μόνες τους σε μακριές οριζόντιες γραμμές (σαν τις Α και Β) και μερικές βρίσκονται στο πιο αριστερό τμήμα του δέντρου. Άλλες έχουν μοναδικές ή κοινές μεταλλαγές κι έτσι βρίσκονται σε γραμμές ή "κλαδιά" που πηγαίνουν προς τα δεξιά. Μπορείτε να δείτε πόσες μεταλλαγές έχει ένα κλαδί μεταφέροντας το ποντίκι σας επάνω στο κλαδί.
Εδώ παρουσιάζεται η φυλογένεση 42 στελεχών του νέου κορωνοϊού nCoV, τα οποία είναι ευρέως διαθέσιμα στο διαδίκτυο. Πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο που εκπονήθηκε η ανάλυση αυτή μπορείτε να βρείτε σε αυτό το GitHub repository.
Τα χρώματα αντιπροσωπεύουν τις περιοχές εντός των χωρών ή εντός των αμερικανικών κρατιδίων όπου απομονώθηκε το εκάστοτε στέλεχος και ο άξονας χ απεικονίζει την απόκλιση στα νουκλεοτίδια της αλληλουχίας.
Η απόκλιση υπολογίζεται ως ο αριθμός των νουκλεοτιδικών αλλαγών (μεταλλαγών) στο γονιδίωμα. Πολλές αλληλουχίες έχουν μηδενικό αριθμό μεταλλαγών, πράγμα που σημαίνει ότι είναι πανομοιότυπες με τη ρίζα του δέντρου (κέντρο). Άλλα στελέχη έχουν από μία έως επτά μεταλλαγές.
Η αλληλούχιση του γονιδιώματος ενός μεγάλου και νέου RNA ιού σε μία εξελισσόμενη έξαρση είναι εξαιρετικά δύσκολη. Μερικές διαφορές που παρατηρούνται σε αυτές τις αλληλουχίες ενδεχομένως να οφείλονται σε λάθη κατά τη διαδικασία της αλληλούχισης παρά σε πραγματικές μεταλλαγές. Ενθέσεις ή εξαλείψεις νουκλεοτιδίων και διαφορές στα άκρα του γονιδιώματος πιθανότατα οφείλονται σε λάθη, για το λόγο αυτό έχουμε συγκαλύψει αυτές τις περιοχές για τους σκοπούς αυτής της ανάλυσης.
Αυτή τη στιγμή παρατηρούμε μικρή γενετική ποικιλομορφία ανάμεσα στις αλληλουχίες του ιού nCoV, με 11 από τις 42 χωρίς καθόλου μοναδικές μεταλλαγές.
Η χαμηλή γενετική ποικιλομορφία ανάμεσα στις αλληλουχίες υποδεικνύει ότι ο πιο πρόσφατος κοινός πρόγονος όλων των nCoV αλληλουχιών βρίσκεται αρκετά κοντά στο παρόν, καθώς οι μεταλλαγές συσσωρεύονται με αργό ρυθμό σε σχέση με άλλους RNA ιούς (1-2 μεταλλαγές ανά μήνα για τους κορωνοϊούς). Γενικά, οι επαναλαμβανόμενες εισαγωγές ενός ιού στον ανθρώπινο πληθυσμό από ζωικές "δεξαμενές" έχουν ως αποτέλεσμα σημαντικές διαφοροποιήσεις ανάμεσα στα διάφορα στελέχη (όπως έχει παρατηρηθεί στους παρακάτω ιούς: Lassa, Ebola, MERS-CoV και γρίπη των πτηνών). Στην περίπτωση του ιού nCoV, η παρατήρηση ισχυρής ομαδοποίησης των μολύνσεων στους ανθρώπους μπορεί να εξηγηθεί από μία έξαρση που προήλθε από ένα μεμονωμένο ζωονοτικό γεγονός εισαγωγής στον ανθρώπινο πληθυσμό που ακολουθήθηκε από επιδημιολογική μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο.
Παρατηρούμε ομάδες αλληλουχιών με κοινές μεταλλαγές μεταξύ τους. Μια ομάδα περιλαμβάνει αλληλουχίες από το Guangdong και τέσσερα στελέχη που έχουν απομονωθεί από τις ΗΠΑ. Άλλες ομάδες περιέχουν δύο έως τέσσερα απομονωμένα στελέχη. Αλληλουχίες σε αυτές τις ομάδες τείνουν να προέρχονται από πιο πρόσφατα δείγματα, γεγονός που υποδεικνύει ότι ο ιός ξεκίνησε να συσσωρεύει μεταλλαγές κατά τη διάρκεια της εξάπλωσής του στο Wuhan και μετέπειτα άλλες πόλεις. Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει απόδειξη ότι αυτές οι μεταλλαγές αλλάζουν τη συμπεριφορά του ιού -- άλλωστε είναι αναμενόμενο ότι οι RNA ιοί μεταλλάσσονται.
Τρία γενετικά πανοιμοιότυπα απομονωμένα στελέχη από το Zhuhai (νοτιοανατολική Κίνα, επαρχία Guangdong) απαρτίζουν μία ομάδα και μοιράζονται την ίδια μοναδική μεταλλαγή η οποία δεν υπάρχει σε κανένα άλλο στέλεχος (σύρετε το ποντίκι σας επάνω στα κλαδιά του δέντρου για να δείτε ποιές μεταλλαγές είναι παρούσες).
Δύο εκ των περιστατικών αυτών (με κατάληξη 028 και 040) πρέρχονται από την ίδια οικογένεια, γεγονός που παραπέμπει ξανά σε μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο. Δεν έχουμε πληροφορίες για το τρίτο περιστατικό.
Από τα έξι απομονωμένα στελέχη της επαρχίας Guangdong (που περιλαμβάνει την πόλη Shenzhen), παρατηρούμε ότι τα τέσσερα είναι γενετικά πανομοιότυπα. Αυτές οι αλληλουχίες διαφέρουν σε 3 μεταλλαγές από τη ρίζα του δέντρου.
Γνωρίζουμε ότι τρεις από τις αλληλουχίες από την Guangdong (με κατάληξη F025, F013 και F012) πρέρχονται από την ίδια οικογένεια, και σχεδόν σίγουρα αντιπροσωπεύουν μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο.
Οι τρεις μεταλλαγές που υπάρχουν σε αυτήν την ομάδα βρίσκονται επίσης και στο στέλεχος από την Αριζόνα των ΗΠΑ, και δύο από τις μεταλλαγές αυτές βρίσκονται σε τρία άλλα στελέχη από τις ΗΠΑ.
Οι δύο αλληλουχίες από τη Γαλλία είναι πανοιμοιότυπες και μοιράζονται την ίδια μοναδική μεταλλαγή και μία μεταλλαγή που βρίσκεται επίσης σε ένα στέλεχος από τις ΗΠΑ, αλλά και στο στέλεχος από την Ταϊβάν.
Οι δύο αλληλουχίες από τη Γαλλία είναι γνωστό ότι πρέρχονται από την ίδια οικογένεια - ένα ζευγάρι Κινέζων από το Wuhan.
Υπάρχουν καταγεγραμμένα και επιβεβαιωμένα περιστατικά του ιού nCoV σε πολλές χώρες της ανατολικής και νοτιοανατολικής Ασίας, στις ΗΠΑ, στη Μέση Ανατολή και στην Ευρώπη. Το Βιετνάμ, η Ιαπωνία και η Γερμανία κατέγραψαν τη μετάδοση του ιού εντός της χώρας, που ωστόσο είναι πάντα συσχετιζόμενη με το Wuhan της Κίνας.
Τα μοναδικά διαθέσιμα δεδομένα για περιστατικά εκτός Κίνας είναι τα δύο περιστατικά από την Ταϊλάνδη, πέντε από τις ΗΠΑ, δύο από τη Γαλλία και ένα από την Ταϊβάν. Τα δείγματα από την Ταϊλάνδη είναι γενετικώς πανομοιότυπα με εννέα από τις αλληλουχίες της Κίνας, συμπεριλαμβάνοντας επτά στελέχη από το Wuhan. Τέσσερις αλληλουχίες από τις ΗΠΑ μοιράζονται δύο μεταλλαγές με την ομάδα των αλληλουχιών από τη Shenzhen. Οι υπόλοιπες αλληλουχίες των ΗΠΑ έχουν μία κοινή μεταλλαγή με την αλληλουχία από την Ταϊβάν και τις δύο αλληλουχίες από τη Γαλλία.
Η πιο επιφυλακτική επεξήγηση του μοτίβου των μεταλλαγών που μοιράζονται οι αλληλουχίες των ΗΠΑ και της Shenzhen είναι ότι ένα ιικό στέλεχος με τις δύο κοινές μεταλλαγές βρισκόταν στο Wuhan και προέκυψε ανεξάρτητη εξαγωγή του πολλαπλές φορές στις ΗΠΑ. Δεν αποδεικνύεται ότι υπάρχει συσχέτιση των αλληλουχιών από τις ΗΠΑ με άλλες αλληλουχίες εκτός αυτών του Wuhan.
Η υψηλή ομοιότητα ανάμεσα στα γονιδιώματα υποδεικνύει ότι αυτά μοιράζονται έναν κοινό πρόγονο (δηλ. ότι προέκυψαν πρόσφατα από τον ίδιο προγονικό ιό). Διαφορετικά, θα αναμέναμε ένα μεγαλύτερο αριθμό διαφορών ανάμεσα στα δείγματα.
Προηγούμενες έρευνες σε ένα συγγενικό κορωνοϊό υποδεικνύουν ότι αυτοί οι ιοί συσσωρεύουν μεταξύ 1 και 3 αλλαγών στο γονιδίωμά τους κάθε μήνα (ρυθμός: 3× 10-4 με 1 × 10-3 ανά θέση το χρόνο).
Στα δεξιά, εξετάζουμε το πώς διαφορετικές υποθέσεις σχετικά με το ρυθμό αλλαγής και συνδυάζοντας και τη γενετική ποικιλομορφία που παρατηρείται, μπορούμε να εκτιμήσουμε τη χρονολόγηση της έξαρσης.
## Χρονολόγηση του κοινού προγόνου ιών που προκαλούν εξάρσεις
Συμπεριλαμβάνοντας τις ολοένα και περισσότερες αλληλουχίες που έγιναν διαθέσιμες την τελευταία εβδομάδα, το δέντρο τώρα αποτελείται από ξεχωριστές ομάδες, έτσι που η αστεροειδής τοπολογία στην ανάλυση από τις 25.01.2020 δεν αντικατοπτρίζει πλέον την πραγματικότητα.
Έχουμε αναπαραγάγει εδώ την ανάλυσή μας με βάση τα δεδομένα που έγιναν διαθέσιμα έως τις 25.01.2020, η οποία υποθέτει την ύπαρξη μιας αστεροειδούς φυλογετικής δομής μαζί με μια κατανομή Poisson των μεταλλαγών στο χρόνο, προκειμένου να εκτιμήσουμε τη χρονική περίοδο που εντοπίζεται ο πιο κοινός πρόσφατος πρόγονος ("TMRCA") των ιικών αλληλουχιών.
**Διαπιστώνουμε ότι ο κοινός πρόγονος εντοπίστηκε την περίοδο ανάμεσα στα μέσα Νοεμβρίου και στις αρχές Δεκεμβρίου του 2019. Η μεγαλύτερη πηγή αβεβαιότητας στην εκτίμιση αυτή είναι ο ρυθμός αντικατάστασης των νουκλεοτιδίων στο ιικό γονιδίωμα.**
<div>
<img alt="Γράφημα των εκτιμήσεων της χρονολόγησης του πιο πρόσφατου κοινού προγόνου (TRMCA) που βασίζονται στου διαφορετικούς ρυθμούς μεταλλαγής" width="500" src="https://data.nextstrain.org/ncov_poisson-tmrca.png"/>
</div>
Χρησιμοποιώντας όλα τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα, η ανάλυση nextstrain εκτιμά ότι ο κοινός πρόγονος πιθανότατα εντοπίστικε ανάμεσα στα τέλη Νοεμβρίου και στις αρχές Δεκεμβρίου του 2019.
Υπάρχει ένα [επιβεβαιωμένο περιστατικό στο Wuhan με ημερομηνία εμφάνισης την 1η Δεκεμβρίου 2019](https://twitter.com/trvrb/status/1220749265380593664), το οποίο θέτει το ανώτατο όριο της ημερομηνίας εντοπισμού του κοινού προγόνου. Ωστόσο, ο κοινός πρόγονος των ιών που έχουν αλληλουχηθεί έως σήμερα ενδεχομένως να εντοπίζεται πιο μετά.
Περαιτέρω μοντελοποίηση της εμφάνισης της έξαρσης πραγματοιποιείται αυτή τη στιγμή. Παρά την αναμφίβολη αβεβαιότητα, η καλύτερη εκτίμιση που κάνουμε παραμένει στα τέλη Νοεμβρίου/αρχές Δεκεμβρίου του 2019.
Μια σημαντική ποσότητα κατά την εξάπλωση ενός παθογόνου είναι ο μέσος όρος δευτερευόντων περιστατικών που παράγει κάθε μόλυνση.
Αυτός ο αριθμός είναι γνωστός ως R0 ("R-μηδέν"). Στα δεξιά παρουσιάζουμε εκτιμήσεις του R0.
## Εκτιμήσεις του ρυθμού εξάπλωσης της επιδημίας
Επιστήμονες στο Imperial College του Λονδίνου χρησιμοποίησαν τον αριθμό των περιστατικών που εντοπίζονται εκτός Κίνας, ώστε να εκτιμήσουν [το συνολικό αριθμό των περιστατικών](https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/news--wuhan-coronavirus/) και συμπέραναν ότι αυτές ενδεχομένως να ξεπερνούν τις πολλές χιλιάδες μέχρι τις 22.01.2020.
Μαζί με τα επιπλέον εξαγόμενα περιστατικά από τότε και με τη συνεχόμενη ανάπτυξη των επιβεβαιωμένων περιστατικών στην Κίνα, πρέπει να αναμένουμε τουλάχιστον 50 χιλιάδες περιστατικά μέχρι σήμερα. Μαζί με τις προηγούμενες εκτιμήσεις της χρονολόγησης της έξαρσης και τις πληροφορίες σχετικά με την περίοδο της μόλυνσης, μπορούμε να υπολογίσουμε τιμές για το εύρος του R0 χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο της διαδικασίας διακλάδωσης.
**Παρατηρούμε εύλογες εκτιμήσεις του R0 μεταξύ 1.8 και 3.5.**
Αν υποθέσουμε ότι η έξαρση ξεκίνησε στις αρχές Νοεμβρίου 2019 (12 εβδομάδες πριν), παρατηρούμε ότι το R0 θα βρίσκεται μεταξύ του 1.8 και του 2.5, ανάλογα με το πόσο μεγάλη ("n") είναι η έξαρση τώρα.
<div>
<img alt="Γράφημα των εκτιμήσεων του R0 με δεδομένη την αρχή της επιδημίας 12 εβδομάδες πριν σήμερα" width="500" src="https://data.nextstrain.org/ncov_branching-R0-early_2020-01-29.png"/>
</div>
Αν υποθέσουμε μια πιο πρόσφατη εκκίνηση της έξαρσης στις αρχές του Δεκεμβρίου 2019 (8 εβδομάδες πριν), το R0 υπλογίζεται μεταξύ του 2.2 και 3.5:
<div>
<img alt="Γράφημα των εκτιμήσεων του R0 με δεδομένη την αρχή της επιδημίας 8 εβδομάδες πριν σήμερα" width="500" src="https://data.nextstrain.org/ncov_branching-R0-recent_2020-01-29.png"/>
</div>
Αυτοί οι υπολογισμοί είναι σύμφωνοι με αντίστοιχους από άλλους επιστήμονες που κατά κύριο λόγο βρίσκονται μεταξύ του 2 και του 3 για το R0, όπως για παράδειγμα σε <a href="https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.25.919787v1">αυτό το άρθρο</a>.
Ας μην ξεχνάμε όμως ότι το R0 είναι μία ποσότητα που εξαρτάται άμεσα από το γενικό κοινωνικο-οικονομικό πλαίσιο καθώς και από τα μέτρα σχετικά με τον έλεγχο των μολύνσεων.
Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε την υπέροχη και καίρια δουλειά που προσέφεραν όλοι οι επιστήμονες που έχουν εργαστεί σε αυτήν την έξαρση, αλλά ιδιαιτέρως όσους εργάζονται στην Κίνα. Μόνο μέσω του άμεσου διαμοιρασμού των γενωμικών δεδομένων και των μετα-δεδομένων που τα συνοδεύουν είναι εφικτό να πραγματοποιηθούν αναλύσεις σας κι αυτήν.
Τα γονιδιώματα του nCoV ιού διατέθηκαν από επιστήμονες που βρίσκονται στα παρακάτω ιδρύματα:
- Shanghai Public Health Clinical Center & School of Public Health, Fudan University, Σαγκάη, Κίνα
- National Institute for Viral Disease Control and Prevention, China CDC, Πεκίνο, Κίνα
- Institute of Pathogen Biology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Πεκίνο, Κίνα
- Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan, Κίνα
- Department of Microbiology, Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Hangzhou, Κίνα
- Guangdong Provincial Center for Diseases Control and Prevention
- Department of Medical Sciences, National Institute of Health, Nonthaburi, Ταϊλάνδη
- Division of Viral Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, ΗΠΑ
- Centers for Disease Control, R.O.C., Taipei, Ταϊβάν
- Institut Pasteur, Παρίσι, Γαλλία
Τα δεδομένα αυτά διατέθηκαν στην πλατφόρμα GISAID. Ευχαριστούμε ιδιαιτέρως για τη συμβολή τους.
Στα δεξιά βρίσκονται οι αλληλουχίες που έχουν διατεθεί ανά εργαστήριο.
Τα γονιδιώματα του nCoV ιού διατέθηκαν από επιστήμονες που βρίσκονται στα παρακάτω ιδρύματα:
* Shanghai Public Health Clinical Center & School of Public Health, Fudan University, Σαγκάη, Κίνα
- Wuhan-Hu-1/2019
* National Institute for Viral Disease Control and Prevention, China CDC, Πεκίνο, Κίνα
- Wuhan/IVDC-HB-01/2019
- Wuhan/IVDC-HB-04/2020
- Wuhan/IVDC-HB-05/2019)
* Institute of Pathogen Biology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Πεκίνο, Κίνα
- Wuhan/IPBCAMS-WH-01/2019
- Wuhan/IPBCAMS-WH-02/2019
- Wuhan/IPBCAMS-WH-03/2019
- Wuhan/IPBCAMS-WH-04/2019
* Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan, Κίνα
- Wuhan/WIV02/2019
- Wuhan/WIV04/2019
- Wuhan/WIV05/2019
- Wuhan/WIV06/2019
- Wuhan/WIV07/2019
* Department of Microbiology, Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Hangzhou, Κίνα
- Zhejiang/WZ-01/2020
- Zhejiang/WZ-02/2020
* Guangdong Provincial Center for Diseases Control and Prevention
- Guangdong/20SF001/2020
- Guangdong/20SF012/2020
- Guangdong/20SF013/2020
- Guangdong/20SF014/2022020
- Guangdong/20SF025/2020
- Guangdong/20SF028/2020
- Guangdong/20SF040/2020
- Guangdong/20SF174/2020
- Guangdong/20SF206/2020
- Guangdong/20SF207/2020
- Foshan/20SF207/2020
- Foshan/20SF210/2020
- Foshan/20SF211/2020
* Department of Medical Sciences, National Institute of Health, Nonthaburi, Ταϊλάνδη
- Nonthaburi/61/2020
- Nonthaburi/74/2020
* Division of Viral Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, ΗΠΑ
- USA-WA1/2020
- USA/AZ1/2020
- USA/IL1/2020
- USA/CA1/2020
- USA/CA2/2020
* Centers for Disease Control, R.O.C., Taipei, Ταϊβάν
- Taiwan/2/2020
* Institut Pasteur, Παρίσι, Γαλλία
- France/IDF0372/2020
- France/IDF0373/2020